王宝恩:黄疸的临床诊断与治疗进展

王宝恩:黄疸的临床诊断与治疗进展，

主持人：各位老中青医学同行，今天中国医师学会百名医学家峰会，感染内科峰会开始了。今天请了两位教授，一位王宝恩教授，第二位郭雁宾教授。王宝恩教授在我们医学界是大家熟悉的，而且是很尊敬的老前辈，是我国德高望重资深的知名医学专家，在国内外享有很高的学术地位。他从事内科消化病还有肝病，中西医结合危重感染疾病都有很深造诣。

王宝恩教授本身担任首都医科大学教授，博士生导师，友谊医院的院长、名誉院长，研究所所长。社会职务最高是中华医学会内科学会的主任委员，中华医学会消化科的主任委员，中华医学会肝病主任委员，中华医学会中西医结合主任委员，现在是中西医学会的常务理事。

相信通过今天的讲座大家会获得很大的收获，今天给我们讲的题目是黄疸的临床诊断与治疗进展，下面请王宝恩教授做演讲！

王宝恩：各位专家各位同道大家上午好！医师协会责成我今天在这儿向大家汇报一个课题就是黄疸的诊断与治疗的进展。

黄疸是我们在日常工作中不论哪一个科都会或多或少遇到的一个临床问题，关于黄疸怎样分类，在过去历来的分类一直到现在教科书上讲了三大类黄疸，溶血性，干细胞性和梗阻性的。这是对的，但是没有概括黄疸临床问题的全部所以不够全面。这几个分类当中特别对于胆淤积的概念和分类没有涉及，所以这是一个缺瑕，也没有一些少见的遗传性胆红素代谢的障碍。

现在多数倾向这样分也可以有这样的分法，临床上思考一个病人是什么黄疸？是什么原因引起的？这样的分类比较符合临床的需要，我们面对一个黄疸首先要考虑是间接胆红素增高症还是直接胆红素增高症，间接指的是血红里面测了，总胆红素是高的。主要是直接胆红素这样病人尿里面没有胆红素的排除，间接胆红素或非结合的胆红素不能从尿里排出来，造成间接胆红素增高有以下原因。

第一个红细胞破坏过多，就有更多血红蛋白释放出来，红细胞破坏过多，间接胆红素生成增加，这就是三大分类里面的溶血性黄疸，它主要是因为有一些溶血的因素，临床上看到有一些是先天性疾病造成红细胞的缺陷，使得它容易被破坏这就发生溶血。还有一些输血不恰当，血型配错会有严重的溶血，因为红细胞抗体要作用在红细胞，把它破坏胆红素就出来了，就转化为间接胆红素。还有时候多次输血也可以出现，实际上还是血型的问题，因为输血太多会发生抗体，抗体作用在红细胞上它要破坏。也有是体内血液溢出，里面有出血性疾患，大量血性腹水，胸腔里面有大量的血液，在一定时候这些血液要溶血也造成间接胆红素增高。在间接胆红素增高里，作为内科医师要注意的是一些先天性的间接胆红素增高症。此外其他有些药物要注意，现在对于药物引起肝脏的毒性，其中一部分就是某些药物，例如利福平就可以引起间接胆红素增高。有时候病人饥饿，血浆、白蛋白减低，由低血浆蛋白造成的水肿，往往这样的病人出现轻度的黄疸，这黄疸仔细一检查是间接胆红素增高。这样的病人应该赶紧恢复他的营养供给以及营养状态。新生儿的黄疸大家很熟悉，这也属于这一个范畴，因为在小孩子生下来以后，他肝脏里面的葡萄糖醛酸转换酶还没有发育很好，等到过了一个星期发育好了，这样不至于有间接胆红素结合为结合胆红素的障碍。所以新生儿黄疸就是一段，大概一周到十天就过去了。

先天性的疾病首先注意的，常常是在成人、青少年遇到所谓Gilbert综合症。Gilbert是人的名字，中文叫体制性的黄疸，现在没有一个公认确切的中文名称，就可以用这个人名字来说，是Gilbert综合症。它是一种遗传的疾病，主要发生在青少年以后到成人可能继续存在，有多大比例？过去在国外有普查，国内还没有见到专门普查Gilbert综合症的资料，我想和国外也差不了多少，因为国外华人也是这样，在总人口里面占5-8%，有的说占7%，这样就不算很少，但是平常发现不是这样多，原因就是主要的症状是由间歇性间断性，时轻时重的轻度黄疸，被注意到，自己注意到眼珠发黄，这才来检查才发现，有的很长时间过去了，就没注意到，也就没被发现。造成这种综合症的原因，主要在肝脏的细胞器一个酶的不足或减少，这酶就是“葡萄糖醛酸转换酶”，它的作用是把肝细胞从血里面所摄取的间接胆红素经过外蛋白运送到微粒体里面，通过酶的作用使间接胆红素结合一个或两个“葡萄糖醛酸”就成为“葡萄糖醛酸脂”，这样就成为直接胆红素也就是结合胆红素，这酶要反应的充分就没有间接胆红素增高的问题，如果这个酶功能比较差，或酶的数量比较少就不能充分把肝细胞所摄取的间接胆红素转化为直接胆红素，这样在血里，间接胆红素就增高了。增高以后就可以表现为黄疸，而这个黄疸伴随症状并不是很多，有时候有一些上腹部不适，有点恶心都很轻，往往一些诱因使它加重一些，比如要是血里面间接胆红素达到5mg/d1以上，眼睛就看出骨膜上是黄染了。有时候在月经期间，甚至由于感染甚至情绪的障碍，这个黄疸都可以加重，以后又可以减轻看不清楚。但是不论怎么说它的愈后是良好的。这样的病人做肝穿，肝脏病理学是正常的，绝对没有炎症的变化，所以不是肝炎，临床这样病人的重要性不仅是应该认识它叫Gilbert综合症，而是不要把它误诊为肝炎，有的误诊肝炎以后负担很大，上学就业都有问题，所以这影响比较大，所以我们要强调它不是本身的危害，而是如果鉴别不清，把它误诊为肝炎这样对病人的影响太大了，所以我们要把它提出来。和它同类就是Crigler-Najjar，这里面又一型、二型，它出现的原因也是葡萄糖醛酸转换酶完全缺乏根本没有，如果没有血里间接胆红素会很高，因为完全不能被转化为直接胆红素，不能结合葡萄糖醛酸，都是非结合胆红素在血清里面被检测到。另外还是这个综合症里面，一类病人酶不是完全缺如，而是明显减少，这样间接胆红素在血里增高要轻一些，但也是20mg/d1，这都是发生在幼儿或小孩。一型往往生后发生黄疸，高的是20-50mg，这样孩子容易发生脑病，所谓核黄疸，这就是因为间接胆红素可以通过血脑屏障，是一种疏水性的，不溶解水里但是溶入脂肪类物质，也就是融在神经细胞和的膜进入细胞造成神经细胞的损坏，小孩子抽风、呕吐、尖声怪叫，这就叫核黄疸，因为在大脑若干细胞核的群都被间接胆红素所侵害，所以叫核黄疸，这愈后也是很不好的。它的年龄发生都是生后到2岁，病情很重，发生核黄疸往往不能救治的。二型轻一些，还可以存活时间长一些，它和Gilbert综合症都是葡萄糖醛酸转换酶的问题，只是缺如还是某种程度减少造成临床表现完全一样。说这么多主要还是要和病毒性肝炎相区别，区别不清就做一个肝穿刺的病理活检，就可以看出病理上肝脏没有明显问题，但是这个小孩子神经系统结构里可看出来，在海马、小脑、脑干都有神经细胞的损伤。

刚才说的属于间接胆红素最高症，现在说第二类直接胆红素增高症，遇见这样的病人他的特点当然有黄疸，这是因为血浆或血清里面直接胆红素增高，肝脏能够把间接胆红素摄取运送到内质网，使它转变为直接胆红素，但是直接胆红素由于以下的原因增高，增高以后在临床上查血里面总胆红素是高的，里面以直接胆红素增高为主。这里需要强调这个，和刚才间接胆红素增高症的区别，在于它的直接胆红素肯定增高，在这同时因为疾病的性质也可以有一些间接胆红素的增高。比如正常的时候直接胆红素为1的话，间接胆红素数为9，9：1。这时候直接胆红素和间接胆红素比例可以是1：1，尽管是1：1有一定非结合的间接胆红素，但直接胆红素都高了，这样都诊断为直接胆红素增高症，这就不是刚才一类病人，尽管也有间接胆红素增高。造成直接胆红素增高有以下原因。第一个临床是肝细胞性的黄疸，这可以由急慢性肝炎、甚至酒精中毒、蘑菇中毒等其他肝脏病，这些直接胆红素增高发生的基础是肝细胞发生了病变、炎症甚至于破坏小胆管里面微胆管里面直接胆红素，可以逆流到血里面，这就是肝细胞性的。

我们应该注意的也是要详细解释就是肝内胆汁淤积，肝外和肝内胆汁淤积合称胆汁淤积，这首先有肝内胆汁淤积，相对来说也有肝外引起的，肝内引起的肝内胆汁淤积可以发生在肝炎，肝硬化的基础上，还有胆汁淤积性疾病，原发性硬发性胆管炎，还有充血性心衰，下面两种都有遗传性的问题，良性复发性肝内胆汁淤积或妊娠胆汁淤积，他们发生的原因是因为肝脏或肝细胞或微胆管发生了病变，这和肝炎肝细胞的破坏，胆汁逆流不是一样的事情。肝外胆汁淤积比较容易诊断，胆石引起堵塞，胆管肿瘤。肝内囊管囊性扩张，有囊性变扩张的地方就造成黄疸，还有胆管狭窄。这里面也有先天性的病，要注意Dubin-Johnson综合症，这不同于Gilbert的综合症，是直接胆红素增高，它发生的原因不在于间接胆红素转化为直接胆红素，这是正常的，而在于直接胆红素生成以后，派到微胆管里的机制发生障碍，发生了然后造成直接胆固醇增高，可以由3毫克、5毫克甚至8毫克的胆红素在血清里面，也有一些症状，这样的病人更可以误诊为肝炎，肝硬化发生的黄疸等等。这对病人很不利这病愈后还是良好的，这样的病人有直接胆红素的增高，但是没有那么明显的肝炎症状，有一些但是不明显，走来走去照常工作，有病人找我看发现有黄疸，一查是直接胆红素增高，尿里面也有胆红素增高，就诊断为肝炎，就不允许他出国，说他体格检查不合格，说身体没有问题怎么办，那就详细检查一下，为了明确直接胆红素增高究竟什么原因，要给你做一个肝穿刺病理检查，把肝组织拿出来一看就知道是Dubin-Johnson，肉眼上一看这肝组织不是粉红色，肉红色的肝脏，而是黑棕色的，棕色发黑，这样的肝脏取出来就可以诊断Dubin-Johnson综合症，如果在病理上在肝细胞里面出现许多棕色的颗粒，这些棕色的颗粒，做病理的同志要鉴别一下这些棕褐色颗粒是什么颗粒？就要做一系列免疫组化的检测。Dubin-Johnson颗粒不太清楚，大概有一些紫色素，或黑色素，或两种色素的融合，这样造成褐色颗粒，有经验的病理大夫一看这不是别的疾病导致的色素沉重，这是一个良性的过程，这样的病人不应该误诊为肝炎，误诊为肝炎使病人受很大损失。Rotor综合症和Dubin-Johnson综合症是一类的病，不同的是在肝脏里面没有色素颗粒的沉着，这更少见一些。此外脓毒病、肾病及其他疾病要结合病人病史和其他情况加以区别。

下面着重谈一下胆汁淤积怎么回事，首先给一个定义，这定义在许多书上文字都不一样，想以Sherlock写的书来说，胆汁淤积是胆汁生成或流动发生的障碍。这障碍可以在肝细胞水平、也可以在微胆管水平，微胆管是两条肝细胞锁扣在一块形成的微胆管，这个微胆管还是在肝细胞的水平里形成的，这上面发生了障碍，一直到Vater壶腹，从微细胞到小胆管，到微胆管，到Vater壶腹发生障碍，都可以造成胆汁流动的障碍，使胆汁不能排出，这就叫胆汁淤积。壶腹在临床上见到要有直接胆红素增高为主，病人的症状可以有可以没有瘙痒，比较特征是血里碱性磷酸酶增高，不少病人伴有转肽酶增高，一来一个黄疸病人一看转肽酶7千、8千肯定有胆汁淤积，赶紧排除肝外胆汁淤积，这B超就可以帮助我们，也可以进一步做CT，没有胆石没有肿瘤，但是有直接胆红素的增高。同时转肽酶增高，这是在肝细胞微胆管这一面生成的，再有微胆管和整个疾病的时候，可以在血里淤积升高，这时候是胆汁淤积，这和肝炎肝细胞性黄疸不一样的，当然更不同于间接胆红素的增高，所以这两个酶增高还是很重要的。

这图片是发生的部位可以在微胆管那面，这是两个肝细胞，它们扣在一块就是微胆管，这是胆管开始的源头，这地方发生了一些胆汁成份包括胆红素转运到微胆管里面的障碍，这样在血里面就要淤积，就是肝内胆汁淤积。有的原发性胆汁性肝硬化主要病变部位是小胆管，微胆管下来是小胆管，然后有腋间小胆管以后，融合起来成为胆管。在这水平是可以的，这水平是原发性胆汁性肝硬化，小胆管发生了变化胆汁淤积，所以胆汁淤积从微胆管下到大胆管都可以发生。总的来说是什么原因引起的，把这两连在一块，因为他们往往是同时并存，比如病毒性肝炎，所谓淤胆性的肝炎，虽然胆红素十几、二十毫克。还有药物性胆汁淤积，以及脂肪增生，或其他毒物引起的。这里主要发生在微胆管水平的，原发性胆汁肝硬化，还有刚才说Dubin-Johnson综合症，在微胆管发生问题有这么多的，肝外胆汁淤积就是通常说梗阻性黄疸，这就是三大分类里面梗阻性的黄疸。

近年来对于胆汁淤积发生的原因，主要在这些方面的进展，研究了肝细胞的机理侧，在肝细胞膜有这种蛋白或因子叫NTCP，就是硫磺酸供转运蛋白，它的功能是把胆酸从细胞外到细胞内，到血痘里要被摄取进肝细胞，就要经过这种转运蛋白。还有OATP就是有机阴离子转运蛋白，要把胆红素和它相似的有机阴离子从细胞外转移到细胞内。到微胆管是胆汁酸派出的蛋白，这种转运蛋白功能健全的话就把胆酸从这个细胞膜通过它的作用派运到微胆管里面，还有一个MRP2，它作用就是把胆红素一类有机阴离子从细胞内转入微胆管里面，Dubin-Johnson的先天性病主要是这种疾病发生了变异，因而胆红素不能充分派到胆里，就发生了黄疸。这还有转运蛋白F1C1，这是派逆胆固醇的，在微胆管有众多的转运蛋白把细胞内的成份转运到微胆管成胆汁。AE2是阴例子焦化蛋白2，可以把CL离子转运到小胆管细胞，把里面碳酸氢根转移到小胆管里面，所以胆汁里面是碱性的。

从细胞的角度来考察，发生胆汁淤积有四个存在的原因，一个原因是肝细胞膜流动性下降。本来在肝细胞膜上有ATP酶，来保证肝细胞膜的流动性良好，这样肝细胞膜不是僵硬的肝细胞膜，外面是磷脂里面是其他的脂质，它的流动性是良好的，如果受到食胆酸的毒性作用或其他的毒性作用，肝细胞膜流动性下降，结果是胆汁摄取不够，胆汁向微胆管分泌不够，胆汁流速减小，就发生胆汁淤积。在微胆管一面，微胆管遭受破坏也要使肝细胞内转运出去胆汁充分发生问题。第三个在微胆管周围有一些亚细胞的结构，一些微丝，这些微丝是保证微胆管的压力，使胆汁能够通畅的流出去，微丝破坏了胆汁收缩力，胆汁流速减少就发生胆汁淤积。在两个肝细胞之间，在正常的时候有一些紧密连接的系统，这紧密连接可以分成四层，比如紧密连接桥立还有中间的连接，这一套连接系统把肝细胞两层连接在一起，微胆管里面胆汁漏不出去，现在受到病毒或毒物的影响，连接系统受到障碍，微胆管的胆汁就漏出去了，使胆管和血窦之间发生连通，这样就发生胆汁淤积的临床情况，这是肝细胞的变化。这样肝细胞变化的结果就发生临床症状，一个是瘙痒，胆汁淤积是胆汁成份的淤积，并不单纯是胆红素的淤积。所以有病人开始的症状是瘙痒，甚至一、两年就是很难解除的瘙痒。很多病人同时发生胆红素增高，然后大便变白，尿颜色变深。从总指标上总胆红素和结合胆红素增高，这是表明直接胆红素增高症。具有诊断特点的是碱性磷酸酶增高，很多病人谷氨酸转肽酶增高，这两个增高是有特点的，一看这个高了，底下有堵塞了，先排除肝外堵塞，排出以后胆管很畅通为什么还堵塞呢？就是刚才说的微胆管的水平。往往这时候肝脏也有病变，所以也有转氨酶增高，这增高的幅度不是很大，因为不是广泛极性肝细胞的损伤，它的疾病也会有一些肝细胞影响。

属于肝内胆汁淤积的几个疾病说一下，这是妊娠肝内胆汁淤积，这主要是一些妇科内分泌障碍引起的，作用位点是微胆管上的转运蛋白。在血里面雌二醇高了的话可以抑制转运蛋白，也反式抑制胆汁酸的排出蛋白，为什么叫反式就是MRP2这时候反过来作用在BSEP上面，使转运蛋白的数量和功能都异常了，这样不能把胆汁酸派逆到微胆管里面，MDR3发生障碍，黄体酮可以引起它的障碍。这些基础研究，说明在妊娠时候，妊娠胆汁淤积作用水平是微胆管的地方。妊娠肝内胆汁淤积主要在妊娠第三期，血清肝功能检查可以看到有转氨酶的升高，胆酸升高，胆红素升高，胎儿往往发生早产，在宫内死亡率大概1-2%。把妊娠期的黄疸，刚才说是妊娠肝内胆汁淤积，它只占妊娠期黄疸一部分，这里统计21%，由于激素导致的胆汁淤积只占妊娠期见到黄疸总数21%。在妊娠期其他的黄疸还可以因为肝炎引起的，孕妇也可以得肝炎，所以要加以鉴别，妊娠期高血压综合症就是子痫，妊娠剧吐是早期黄疸问题。其他还有一大块就是药物，自身免疫肝炎等等其他疾病。在这些疾病当中特别严重的是妊娠极性脂肪肝占了0.01%，但是病人的死亡率是很高的。所以妊娠肝内胆汁淤积只是一部分，我们遇见这样病人需要从这些方面加以鉴别。这是发生在妊娠第2期、第3期发生瘙痒，这制痒因子过去说是胆汁酸，后来认为是制痒因子和胆汁酸同时吸收和排逆的到皮下组织引起瘙痒。这虽然没有胆红素增高，但是有胆酸增高，总胆汁酸增高表明胆汁成份排逆的障碍。这可以由转氨酶高，胆红素高，在分娩以后2周内可以恢复正常。

第二种疾病是原发性胆汁性肝硬化，原发性胆汁性肝硬化主要的病变部分是发生小胆管，小胆管发生非化脓性破坏性的胆管炎。这是调查流行率多高，女性与男性比例9：1，症状出现的时间是40-60岁，胆汁淤积、血清酶表现指碱性磷酸酶和转肽酶两个都很高。具有特征性诊断性指标是它在身体里面发生了自身抗体，也就是AMA，特别是M2组份，因为抗体可以分9个组份，在原发性胆汁性肝硬化主要是M2这一个组份升高了。

为什么发生原发性胆汁性肝硬化呢？现在在临床上手段多了以后不像过去那么少，现在时不时看见，我们医院在3年见到100例这样的病人，一种说法是病变部位主要在线粒体的胆管线粒体受伤了，它内膜分泌丙酮酸脱氢酶复合物，就是PDC-E2，这就是检测出来的M2，就认为它一个是诊断的标志，另外说它在发病上很重要，这个酶与许多的细菌的基因序列中间有同源性的一部分，也正是因为这样，所以产生一个说法，还没有做定论。这些肠道细菌，可以发生小胆管的炎症，之后身体可以产生抗体，一旦产生抗体就打破了胆管细胞的自身免疫耐受，因为细菌和胆管上皮里面的线粒体的酶有一定的同源性，所以针对这些细菌的抗体，就可以作用在胆管的线粒体，然后就使它发生损伤，这个损伤由于它跟细菌的某些基因部位有同源性所引起的，小胆管发生了炎症，发生了损伤就有炎症，周围就有纤维组织的形成，盐细胞的侵入，就构成肝脏广泛的纤维化，从纤维化发展到肝硬化，就是原发性胆汁性肝硬化。往往来一个病人40多岁女病人有黄疸，面色又黄又黑，有时候甚至还发绿，一检查碱性磷酸每特别高，干巴GT特别高，这样十之八九可以诊断原发性胆汁性肝硬化，甚至病人一来看模样就考虑到，一检查就清楚了。

这图上说的是原发性胆汁性肝硬化有许多自身免疫的过程，比如T细胞被激活，叫自身活化的T细胞，B细胞被激活，可以损伤到细胞里面丙酮酸脱氢酶复合物，这东西出去以后又可以导致B细胞对它发生抗体，这就是IgGAMA，这个线体抗体在血里构成原发性胆汁性肝硬化的诊断标志，同时它还可以进一步回来损伤小胆管，所以原发性胆汁性肝硬化可能和一些胆管损伤有关的，这未形成定论，现在书上都说机理尚未完全清楚。

原发性胆汁性肝硬化现在不算少见，在临床上要注意，把它误诊为肝炎不行，过去要诊断原发性胆汁性肝硬化一定要肝炎指标是阴性，没有肝炎而有刚才说的一套那就是原发性胆汁性肝硬化。现在这样的病人会不会也得肝炎？当然也会，所以也不是绝对的就没有肝炎。

原发性硬化性胆管炎更少一些，发病率9-14/100000，出现年龄是25-45岁，这是男病人较多，刚才原发性胆汁性肝硬化是女病人较多，在国外有一个特点，这样的病人往往有非特异性溃疡性的结肠炎，一般是70-80%，在国内没有这么高。原发性硬化性胆管炎还有一个问题发生癌比例比高。这是举几个主要胆汁淤积性的疾病，治疗一个很重要的药，就是熊去氧胆酸性，其他药的疗效都不是肯定的，或者是没用的，苯巴比妥对瘙痒可能有一些用处，腺肝蛋氨酸不肯定。比较肯定是熊去氧胆酸，它提取主要是黑熊胆汁里面，当然现在熊是保护动物，不能收集它的胆汁然后干燥到处卖，现在不许可的，做了UDCA这占59%，这是熊胆汁里面主要成份，所以叫熊去氧胆酸，它的毒性小对细胞没有那么强的毒性作用。而CDCA毒性较大，它对于小胆管的干细胞都有毒性作用，所以熊去氧胆酸可以成为药。这是妊娠肝内胆汁淤积用UDCA以后，可以使妊娠接近37周到39周才生产，因此胎儿的重量也都比较重，没有什么死产。所以熊去氧胆酸研究在1997年已经明确了。对于胆汁淤积一个是瘙痒，这是胆汁淤积难以解决的症状，用消胆胺可以减少的，而UDCA作用更加明显。

原发性胆汁性肝硬化提出多个药物，比如免疫抑制剂，下面还有秋水仙碱，青霉胺，这些都不能正每有明确疗效，这些长期应用对病人往往不利，而且还有一定的副作用。所以不主张用它，从循证医学比较清楚的是UDCA，UDCA的作用点有这样三个。一个是胆酸对于胆管的损伤加重，因为它是疏水性的，可以促使胆酸的排逆。肝内疏水性胆酸储留，可以形成胆汁淤积。这是在组织学上看可以延缓原发性胆汁性肝硬化组织学的进展，这是一个对照试验，安慰剂比较重，而UDCA可以减轻组织学上的变化。这是纤维化的进展，没有发生纤维化和肝硬化的比例，在用UDCA比例比较高，而安慰剂比例低得多，所以UDCA可以在一定程度减少肝脏纤维化，也就减少发展为肝硬化的可能性。这是食管静脉曲张，UDCA也是可以减少。如果原发性胆汁性肝硬化不做肝移植，用UDCA存活的时间，到4年的时候，UDCA比安慰剂要明显成活时间多。这是一个荟萃分析，到最后把这些材料总起来说，UDCA也没增加也没减少存活率。但是进一步的分析，用下面这个，是一个法国专门研究原发性胆汁性肝硬化的，把一些随访大于四年的病人进行总结，把这四家结合总结一下进行分析，就看出UDCA能够使存活率延长都是比较好的。

对于原发性胆汁性肝硬化也是这个意思，红线是UDCA，蓝线是对于这些病人按照美国Mayo积分方法估计存活率，这个公式是总结多数病人基础上产生的，要按照这个Mayo积分法看病人存活率是这样的情况，用UDCA好的多，比用Mayo积分预计好的多。UDCA治疗胆汁淤积性疾病在几个方面，一个是可以使胆酸更多排出，也减少了胆酸代谢产物，因为这些代谢产物也毒，就增加了解毒的作用，可以刺激胆管细胞的分泌，可以使胆汁得到解毒，另外可以对抗肝细胞的凋亡，这就减少肝细胞的损伤，所以在这几方面而发生治疗作用的。用UDCA和其他胆酸不一样，用尿里面6β羟可的松来看尿里面升高不升高，UDCA是不升高的，UDCA不像其他胆酸作用肝脏导致CYP3A改变。

胆酸应用以后可以看到，如果分析胆小管上面各种转运蛋白的密度来看，在食胆酸作用下，这些转运蛋白都降低，加上UDCA这些转运蛋白都升高，跟对照组相比升高得很明显，这实验表明了它的治疗作用改善了微胆管上的转运蛋白，使发生障碍而形成胆汁淤积的那些转运蛋白恢复。UDCA可以刺激细胞外的摄取，摄取以后还刺激这些转运蛋白，刺激它可以像微胆管链来移动，因而可以由助于胆汁充分排出。底下食胆酸二级胆酸，它不让转运蛋白到底微胆管面，所以UDCA跟食胆酸作用不一样。因此在这几个位点上发生了治疗作用。

UDCA发生治疗作用它最合适的剂量是怎样？认为最合适的剂量是13-15mg/kg/d。有时候看到一些原发性胆汁性肝硬化治疗效果不好，往往是剂量不够，要一片是250mg，一天给4次就是1000mg，对于体重60-70公斤的人来说差不多合适了。如果要给的剂量太小，每一片用50mg，一天给三、四次这剂量就达不到13-15mg/kg/d的要求，所以疗效就不明显了，所以要注意剂量的问题。

近年来研究布地奈德，这种皮脂激素作用在胆管，认为它有一定的好处，这是借用最近访华，德国专门研究这个的专家。他研究布地奈德有一定的治疗作用。说它有点效果就是在这儿，从碱性磷酸酶来看把UDCA和布地奈德在一块，表明碱性磷酸酶下降明显，上面黑线是单纯的UDCA。对于联合治疗三年的肝脏组织学，对于行为化的减轻是70，加重是-25，认为有改善的作用。用红的是UDCA和布地奈德联合用。这认为组织学还是有好转的。看文献上很多原发性胆汁性肝硬化治疗药物有很多，那些药物用循证医学来说，都没有充分证据说那些是有效的，所以都画问号。而不画问号就是UDCA，这在国外研究很多，观察了5年、10年，甚至有20年的观察说明它是有效的。

胆汁淤积引起的瘙痒是临床大问题，怎么样解决？一线药物认为UDCA有效，第二个药物是消胆胺是阴性的树脂可以吸收胆汁的充分不让吸收，就减少制痒因子引起的瘙痒，但是与消胆胺用有特点，它把UDCA有吸附，减少了UDCA的作用，所以要分开使用，两个间隔要大于4小时。如果还不行，可以选用二线药物，一个是利福平、150mg一天两次。或者那曲酮，这个应用也有效减轻瘙痒，但是有一个问题用长了有成瘾性所以不要用它。此外实验的药物还有这些，都不是能够在临床上肯定推荐的。最后有一些病人瘙痒难忍，影响他的生活质量，那就是肝移植的适应症，就可以马上解决了。

原发性硬化性胆管炎，曾经被研究如此多的治疗，一句话没有循证医学的证据肯定有效，所以都被打叉了。还认为UDCA加上内镜的治疗是有效的，但是UDCA的剂量，如果13到15mg/kg/d是PDC的剂量，不够可以增加到20或者比20还多mg/kg/d，可能对PSC有一定效果。这是五组治疗效果，用UDCA最后在血清肝功能检查都有效，在组织学的上面也有效，这时候往往要用内镜来治疗，根据病人实际情况来做。到底UDCA对于原发性硬化性胆管炎怎样？可以看到这两个跟安慰剂是有差别的，P值大于0.05，说这个例数不够，如果增加到346例这样的差别就可以算出来P值小于0.05。

这是原发性硬化性胆管炎做的随即、双盲、安慰剂的治疗，红线是生存率大大提高，底下粉线和黄线是小剂量，剂量高于30毫克生存率就高，蓝线是三组病人综合起来的结果，结果认为UDCA有治疗的效果。现在看它对于肿瘤的发生是不是也有防止的作用，在UDCA这一组，不发生肿瘤病人的人数比较多，所以红线在上面，安慰剂发生的比较多在下面，P值小于0.05说明UDCA在治疗PSC的时候也有某种程度的预防并发癌症的作用。这是UDCA加内镜治疗。

对于生存率PBC和PSC延长生存率十年还有60-70%。重叠综合症是有争议的诊断名词，现在越来越多倾向这个问题，AIH（自身免疫性肝炎）可以和PBC同时存在，也可以和PSC同时存在，对于这样的病人的治疗，一方面应当用UDCA解决胆汁淤积问题，另外一方面，因为自身免疫性肝炎的存在，可以激素和硫唑嘌呤，来了一个病人是PBC结果一看免疫球蛋白特别高，而且除了纤维体抗体以外，一些免疫性肝炎的抗体也比较高，这时候就要考虑二者有重叠，痫重叠既要治PBC也要抑制AIH，这时候可以考虑严密观察下加激素。

把以上综合起来说，治疗首先应该痫针对发病机理治疗，现在没有一个什么方法，循证医学很确定可以评价出来的治疗方法，对于疾病的进展到纤维化和肝硬化首推UDCA，在必要的时候用介入疗法用内镜扩张/支架，唑原发性胆汁性肝硬化我们那做过效果很好。肝外表现搔痒一般用消胆胺，和利福平以及那曲酮。总结起来要注意胆汁淤积而不是肝炎的表现，要对于先天性的不要误诊为肝炎，这可以使我们病人得到更好的诊断和治疗，谢谢大家！

主持人：王教授演讲非常精彩，内容非常丰富，介绍了黄疸发病机理内容，感谢王教授的演讲。